Έρευνα

Μηχανισμοί κυτταρικής προσαρμογής στις αναπτυξιακές μεταβάσεις

Μελετώ πώς τα διαφοροποιημένα κύτταρα αναπροσαρμόζουν τη γονιδιακή τους έκφραση, αναδιοργανώνουν τη φυσιολογία τους και διατηρούν τη λειτουργία τους όταν η ανάπτυξη μεταβάλλει τις απαιτήσεις που αντιμετωπίζουν. Η έρευνά μου εστιάζει στη μετα-μεταγραφική ρύθμιση, στην οργάνωση του RNA και των πρωτεϊνών και στα φυσιολογικά όρια της κυτταρικής προσαρμογής.

Εικόνα συνεστιακής μικροσκοπίας από έρευνα στην αναπτυξιακή βιολογία
Συνεστιακή μικροσκοπία. Εικόνα: Παναγιώτης Γιαννιός.
01

Το βιολογικό ερώτημα

Πώς προσαρμόζονται τα διαφοροποιημένα κύτταρα σε ένα κοινό αναπτυξιακό σήμα;

Κατά τις αναπτυξιακές μεταβάσεις, πολλοί κυτταρικοί πληθυσμοί εκτίθενται στο ίδιο συστηματικό ενδοκρινικό περιβάλλον. Οι αποκρίσεις τους, ωστόσο, διαφέρουν: τα κύτταρα μπορεί να διατηρήσουν τη λειτουργία τους, να μεταβάλουν τη δραστηριότητά τους, να συμβάλουν στην αναδιαμόρφωση ενός ιστού ή να απομακρυνθούν.

Η έρευνά μου εξετάζει πώς ρυθμιστικοί μηχανισμοί που δρουν μετά τη μεταγραφή επιτρέπουν στα διαφοροποιημένα κύτταρα να μεταβάλλουν γρήγορα την απόκρισή τους, χωρίς να απαιτείται απαραίτητα αλλαγή της ταυτότητάς τους. Χρησιμοποιώ τη μετάβαση από την προνύμφη στον ενήλικο οργανισμό ως πειραματικό σύστημα στο οποίο η ορμονική σηματοδότηση, η απόκριση σε στρες, η μετα-μεταγραφική ρύθμιση, η αύξηση του γονιδιωματικού περιεχομένου και η κυτταρική απομάκρυνση μπορούν να μελετηθούν μέσα στο ίδιο φυσιολογικό πλαίσιο.

Η ανάπτυξη προσφέρει ένα ελεγχόμενο πλαίσιο για την αναγνώριση γενικών αρχών. Οι ίδιοι μηχανισμοί που στη φυσιολογική ανάπτυξη συντονίζουν την προσαρμογή των κυττάρων μπορούν, όταν απορρυθμιστούν ή πάψουν να λειτουργούν συντονισμένα, να οδηγήσουν σε επίμονες ή ακατάλληλες μεταβολές της κυτταρικής λειτουργίας και να συμβάλουν στην εμφάνιση νόσου.

Κεντρικό ερώτημαΠώς αλληλεπιδρούν η μετα-μεταγραφική ρύθμιση, η οργάνωση του RNA και των πρωτεϊνών και η κυτταρική φυσιολογία, ώστε ένα διαφοροποιημένο κύτταρο να μπορέσει —ή να μην μπορέσει— να προσαρμοστεί σε μια αναπτυξιακή μετάβαση;

02

Συνδεδεμένα ερευνητικά ερωτήματα

Μετα-μεταγραφική ρύθμιση και οργάνωση RNA–πρωτεϊνών

Οι μεταβολές στη μεταγραφή αποτελούν μόνο έναν από τους τρόπους με τους οποίους ένα κύτταρο ανταποκρίνεται στα αναπτυξιακά σήματα. Τα ήδη υπάρχοντα mRNA μπορούν επίσης να κατευθυνθούν γρήγορα προς την πρωτεϊνοσύνθεση, την προσωρινή αποθήκευση ή την αποδόμηση. Μελετώ πώς τα ριβονουκλεοπρωτεϊνικά κοκκία, όπως τα κοκκία στρες και τα σωμάτια P (P-bodies), οργανώνουν αυτό το επίπεδο ρύθμισης και πώς ο σχηματισμός, η σύσταση και οι υλικές ιδιότητές τους επηρεάζουν τη διαθεσιμότητα επιλεγμένων mRNA για πρωτεϊνοσύνθεση. Με ενδιαφέρει ιδιαίτερα η συμβολή της βιομοριακής συμπύκνωσης και του διαχωρισμού υγρής–υγρής φάσης (LLPS) σε αυτές τις δυναμικές διεργασίες.

Ενδοκρινική ρύθμιση πέρα από τη μεταγραφή

Οι ορμόνες θεωρείται κατά κύριο λόγο ότι ρυθμίζουν την ανάπτυξη μέσω μεταγραφικών προγραμμάτων. Στο άρθρο υπόθεσης που έχω προτείνει, η θεώρηση αυτή διευρύνεται: τα ενδοκρινικά σήματα ενδέχεται να επηρεάζουν τον σχηματισμό, τη σύσταση και τις φυσικές ιδιότητες των κοκκίων RNP, είτε μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από τη μεταγραφή είτε μέσω ταχύτερων, μη γονιδιωματικών οδών. Αντίστροφα, τα κοκκία RNP μπορούν να τροποποιούν τις ορμονικά ελεγχόμενες αποκρίσεις, ρυθμίζοντας τη μετάφραση, τη σταθερότητα, την αποθήκευση και την αποδόμηση επιλεγμένων mRNA. Προκύπτει έτσι μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ ενδοκρινικής σηματοδότησης και μετα-μεταγραφικής οργάνωσης.

Απόκριση στο στρες και Headcase

Οι αναπτυξιακές μεταβάσεις συνοδεύονται από αυξημένες μεταβολικές, βιοσυνθετικές και οργανωτικές απαιτήσεις. Τα κύτταρα πρέπει να διατηρήσουν την πρωτεϊνοσύνθεση και τη ρύθμιση του RNA, ενώ παράλληλα προσαρμόζονται σε μεταβαλλόμενες φυσιολογικές συνθήκες. Η έρευνά μου για τη Headcase ανέδειξε μια εξελικτικά διατηρημένη οικογένεια πρωτεϊνών των κοκκίων RNP, η οποία συμμετέχει στην οργάνωση των κοκκίων στρες και των P-bodies, στον έλεγχο της μετάφρασης και στην προστασία από το κυτταρικό στρες. Το σύστημα αυτό προσφέρει ένα πειραματικό πλαίσιο για τη μελέτη του τρόπου με τον οποίο η μετα-μεταγραφική οργάνωση ενισχύει την ανθεκτικότητα των κυττάρων.

Φυσιολογικά όρια της κυτταρικής προσαρμογής

Η ικανότητα προσαρμογής ενός κυττάρου δεν είναι απεριόριστη. Η αύξηση του γονιδιωματικού περιεχομένου μπορεί να υποστηρίζει εξειδικευμένες λειτουργίες, αλλά μεταβάλλει επίσης το κυτταρικό μέγεθος, τις βιοσυνθετικές απαιτήσεις και τις σχέσεις κλίμακας στο εσωτερικό του κυττάρου. Μελετώ την πολυπλοειδία ως μία φυσιολογική συνθήκη που μπορεί να μεταβάλει την ισορροπία ανάμεσα στις ρυθμιστικές απαιτήσεις και στις δυνατότητες του κυττάρου. Σε αυτό το πλαίσιο, η πλοειδία δεν αποτελεί το μοναδικό αντικείμενο της έρευνάς μου, αλλά ένα πειραματικά προσιτό σύστημα για να εξεταστεί γιατί ένας ρυθμιστικός μηχανισμός που επαρκεί σε μία κλίμακα μπορεί να καταστεί ανεπαρκής σε μια άλλη.

Όταν η προσαρμογή δεν επαρκεί: αναδιαμόρφωση και κυτταρική απομάκρυνση

Όταν οι μηχανισμοί προσαρμογής και ομοιόστασης δεν επαρκούν πλέον, τα κύτταρα μπορεί να ενεργοποιήσουν προγράμματα αναδιαμόρφωσης ή απομάκρυνσης. Η έρευνά μου έχει εξετάσει πώς η αυτοφαγία συμβάλλει στην αναπτυξιακή αποδόμηση των ιστών και πώς η απόκριση αυτή σχετίζεται με την αύξηση του γονιδιωματικού περιεχομένου. Στο συγκεκριμένο πλαίσιο, η αυτοφαγία αποτελεί μέρος του μηχανισμού που ενεργοποιείται όταν δεν μπορεί πλέον να διατηρηθεί η ισορροπία ανάμεσα στις αναπτυξιακές απαιτήσεις και στις δυνατότητες του κυττάρου.

03

Διεπιστημονική βιοφυσική

Βιοϊατρική οπτική και ποσοτικός χαρακτηρισμός ιστών

Μια συμπληρωματική κατεύθυνση της έρευνάς μου βρίσκεται στη διεπαφή της βιολογίας, της φυσικής, της μηχανικής και της κλινικής ιατρικής.

Στον χώρο της βιοϊατρικής οπτικής έχω μελετήσει τις οπτικές ιδιότητες ανθρώπινων δειγμάτων ιστού που ελήφθησαν κατά τη χειρουργική επέμβαση και έχω αναπτύξει μεθόδους για τον χαρακτηρισμό των αλληλεπιδράσεων φωτός–ιστού. Η έρευνα αυτή εξετάζει πώς οι φυσικές μετρήσεις αντανακλούν τη βιολογική οργάνωση και κατά πόσον οι οπτικές ιδιότητες μπορούν να συμβάλουν στη διάκριση καταστάσεων ιστού με κλινική σημασία.

Το έργο περιλαμβάνει τη μελέτη της διαθλαστικής συμπεριφοράς φυσιολογικών και παθολογικών ιστών, την ανάπτυξη μεθόδων για τη μέτρηση βιολογικών υλικών που εξασθενούν τη διάδοση του φωτός και τη συνεργασία μεταξύ πειραματικών, φυσικών και κλινικών επιστημών.

Δείτε τις δημοσιεύσεις στη βιοϊατρική οπτική
04

Μακροπρόθεσμη κατεύθυνση και επιλεγμένες συνεισφορές

Από την κυτταρική προσαρμογή στην πλαστικότητα των ιστών και τη νόσο

Μακροπρόθεσμος στόχος της έρευνάς μου είναι να κατανοήσω πώς η δυναμική οργάνωση του RNA και των πρωτεϊνών επιτρέπει στα διαφοροποιημένα κύτταρα να προσαρμόζουν τη λειτουργία τους σε συστηματικά σήματα και πώς διαφορετικοί φυσιολογικοί περιορισμοί μειώνουν αυτή τη ρυθμιστική ευελιξία.

Κατά τη φυσιολογική ανάπτυξη, οι μηχανισμοί αυτοί πρέπει να συντονίζονται μεταξύ κυττάρων και ιστών, ώστε να διατηρείται η λειτουργία τους ενώ ο οργανισμός υφίσταται εκτεταμένη αναδιαμόρφωση. Όταν ο συντονισμός αυτός διαταράσσεται —ή όταν οι προσαρμοστικές αποκρίσεις γίνονται επίμονες, ανεπαρκείς ή ακατάλληλες— οι ίδιοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί μπορούν να συμβάλουν σε παθολογικές μεταβολές της κυτταρικής λειτουργίας.

Οι αρχές αυτές μπορεί να έχουν σημασία για την αναγέννηση και τη γήρανση, αλλά και για την παθολογική πολυπλοειδία, την προσαρμογή των καρκινικών κυττάρων, την αντίσταση στη θεραπεία και άλλες λειτουργικές μεταβολές που συνδέονται με τη νόσο.

Ορμονική ρύθμιση και κοκκία RNP

Hormones and RNP granules — crosstalk in gene regulation across species

Άρθρο υπόθεσης που προτείνει μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ ενδοκρινικών σημάτων και κοκκίων RNP, με συνέπειες για τη μετάφραση, τη σταθερότητα και την αποθήκευση των mRNA και για την προσαρμογή των κυττάρων στις εκάστοτε φυσιολογικές συνθήκες.

Headcase και απόκριση στο στρες

Headcase defines a family of ribonucleoprotein-granule proteins required for stress responses

Πειραματικά ευρήματα που συνδέουν μια εξελικτικά διατηρημένη οικογένεια πρωτεϊνών με την οργάνωση των κοκκίων RNP, τη ρύθμιση της μετάφρασης και την προστασία των κυττάρων σε συνθήκες στρες.

Φυσιολογικοί περιορισμοί και κυτταρική απομάκρυνση

Polyploidy-associated autophagy promotes developmental tissue histolysis

Ευρήματα που συνδέουν την αύξηση του γονιδιωματικού περιεχομένου με την αυτοφαγία και την απομάκρυνση διαφοροποιημένων κυττάρων κατά την αναπτυξιακή αναδιαμόρφωση.

Δείτε όλες τις δημοσιεύσεις